Capítulo 63 Ensaios cruzados
63.1 Características
63.1.1 O que é um ensaio cruzado?
Um ensaio cruzado é um tipo de ensaio clínico em que cada participante recebe mais de um tratamento em períodos sucessivos do estudo.524
Nesse delineamento, o próprio participante funciona como seu próprio controle, permitindo comparar os efeitos dos tratamentos dentro do mesmo indivíduo.524
Os tratamentos são administrados em sequência, geralmente separados por um período de washout para eliminar efeitos residuais do tratamento anterior.524
Figura 63.1: Delineamento de um ensaio cruzado com dois tratamentos (A e B) e dois períodos de observação. Os participantes são aleatorizados para receber os tratamentos em ordens diferentes (A–B ou B–A), com um período de washout entre eles. A avaliação final é realizada após o segundo período de tratamento.
63.1.2 Qual é a principal característica metodológica de ensaios cruzados?
Cada participante recebe todos os tratamentos investigados, porém em ordens diferentes determinadas por aleatorização.524
Os participantes são alocados em grupos de sequência, por exemplo A–B ou B–A.524
A comparação entre tratamentos é baseada nas diferenças intraindividuais entre os períodos de tratamento.524
63.1.3 Quais são os principais componentes de um ensaio cruzado?
Períodos de estudo: fases sucessivas em que cada tratamento é administrado.524
Sequências de tratamento: ordem em que os tratamentos são recebidos pelos participantes (ex.: A–B ou B–A).524
Período de washout: intervalo entre os períodos de tratamento para evitar efeitos residuais.524
Aleatorização da sequência: distribuição aleatória dos participantes nas sequências de tratamento.524
63.1.4 Quais são as principais vantagens dos ensaios cruzados?
Reduzem o impacto de variáveis de confusão entre participantes, pois cada indivíduo atua como seu próprio controle.524
Possuem maior poder estatístico para detectar diferenças entre tratamentos em comparação com estudos paralelos com o mesmo tamanho amostral.524
Ensaios cruzados requerem amostras menores para alcançar o mesmo nível de poder estatístico, pois a variabilidade entre participantes é controlada pelo próprio delineamento.524
No entanto, o tempo total do estudo pode ser maior, pois cada participante passa por múltiplos períodos de tratamento.524
63.1.5 Quais são as limitações dos ensaios cruzados?
Podem ocorrer efeitos de período, nos quais o tempo ou a familiarização com o estudo influencia o desfecho.524
Podem ocorrer efeitos de carryover, quando o efeito do tratamento anterior persiste no período seguinte.524
O delineamento exige períodos de washout adequados para minimizar esses efeitos.524
63.2 Análise estatística
63.2.1 Quais são as considerações para análise estatística de ensaios cruzados?
Estudos cruzados devem relatar claramente a sequência de tratamento utilizada, o número de participantes em cada sequência e as perdas ocorridas em cada período.525
Recomenda-se apresentar resultados por período e por sequência, permitindo avaliar possíveis efeitos de período ou carryover.525
63.2.2 Como os efeitos do tratamento são avaliados em ensaios cruzados?
A análise é baseada na diferença intraindivíduo entre os resultados observados nos diferentes períodos de tratamento.524
Essas diferenças são comparadas entre os grupos de sequência definidos pela aleatorização.524
O efeito do tratamento pode ser estimado a partir das diferenças intraindividuais entre os períodos de tratamento.524
Essas diferenças são comparadas entre os grupos de sequência definidos pela aleatorização.524
Em delineamentos simples (2x2), essa comparação pode ser realizada utilizando o teste t aplicado às diferenças entre tratamentos.524
Modelos lineares mistos são frequentemente utilizados em ensaios cruzados modernos, pois permitem incorporar efeitos de tratamento, período e indivíduo no mesmo modelo.525
63.2.3 Como verificar a presença de efeitos de carryover?
Deve ser realizado um teste preliminar para avaliar se há efeito residual do tratamento anterior.524
Esse teste compara as somas dos resultados obtidos nos dois períodos entre os grupos de sequência.524
Caso seja detectado efeito de carryover significativo, a análise convencional do ensaio cruzado não deve ser aplicada.524
Quando o efeito de carryover é relevante, o delineamento cruzado pode perder validade, pois os efeitos do tratamento deixam de ser independentes entre períodos.525
63.2.4 O que fazer quando há evidência de carryover?
- Uma abordagem tradicional é analisar apenas os dados do primeiro período do estudo. Nesse caso, o estudo passa a ser analisado de forma semelhante a um ensaio paralelo. Entretanto, essa estratégia pode reduzir a validade estatística das conclusões.524
63.2.5 Como lidar com dados perdidos em ensaios cruzados?
Dados perdidos são comuns em ensaios cruzados e podem introduzir viés se não forem tratados adequadamente.525
Modelos de efeitos mistos permitem utilizar todas as observações disponíveis e são especialmente úteis quando há dados incompletos.525
Em situações de possível ausência MNAR, recomenda-se realizar análises de sensibilidade para avaliar a robustez das conclusões.525
63.3 Extensões do delineamento
63.3.1 Existem variações do ensaio cruzado?
Ensaios cruzados podem incluir mais de dois tratamentos ou mais de dois períodos de observação.524
Em estudos de bioequivalência, pode-se utilizar delineamentos replicados com múltiplos períodos.524
Esses delineamentos mais complexos geralmente exigem modelos estatísticos mais avançados, como modelos mistos.524
63.4 Diretrizes para redação
63.4.1 Quais são as diretrizes para redação de ensaios cruzados?
Visite a rede Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research (EQUATOR Network) para encontrar diretrizes específicas.
CONSORT 2010 statement: extension to randomised crossover trials.526
Ferreira, Arthur de Sá. Ciência com R: Perguntas e respostas para pesquisadores e analistas de dados. Rio de Janeiro: 1a edição,