Capítulo 62 Ensaios experimentais

62.1 Ensaio experimental aleatorizado

62.1.1 Quais são as características de ensaios experimentais aleatorizados?

• A característica essencial de um ensaio experimental aleatorizado é a comparação entre grupos.⁴⁹⁶

• Quanto à unidade de alocação:⁴⁹⁷

  • Individual

  • Agrupado

• Quanto ao número de braços:⁴⁹⁷

  • Múltiplos

• Quanto ao número de centros:⁴⁹⁷

  • Único

  • Múltiplos

• Quanto ao cegamento:⁴⁹⁷

  • Aberto

  • Simples-cego

  • Duplo-cego

  • Triplo-cego

  • Quádruplo-cego

• Quanto à alocação:⁴⁹⁷

  • Sem sorteio

  • Estratificada (centro apenas)

  • Estratificada

  • Minimizada

  • Estratificada e minimizada

62.1.2 Quais são as estratégias metodológicas para reduzir vieses?

• Grupo controle: comparar a intervenção a um cuidado usual ou controle ativo ajuda a isolar o efeito específico do tratamento, reduzindo vieses de confusão e maturação.^REF?

• Grupo placebo: prepara uma intervenção indistinguível da ativa para mitigar expectativas de participantes e profissionais, reduzindo viés de desempenho e detecção.^REF?

• Controle sham: em intervenções de procedimento (p.ex., cirúrgicas/fisioterapêuticas), um comparador que reproduz etapas não-específicas do procedimento controla efeitos placebo e da atenção.^REF?

• Cegamento: mascarar participantes, profissionais, avaliadores e/ou analistas diminui vieses de desempenho e detecção; deve-se explicitar quem foi cegado e como a manutenção do cegamento foi assegurada.^REF?

62.2 Modelos de análise de comparação

62.2.1 Que modelos podem ser utilizados para comparações?

• As abordagens mais utilizadas consistem em comparar o desfecho medido após a intervenção ou a mudança do desfecho entre os momentos pré e pós-intervenção (\(\Delta\)) entre os grupos.⁴⁹⁸

• Quando as médias da variável de desfecho são equivalentes entre os grupos no início do estudo, ambas as abordagens estimam, em média, o mesmo efeito de tratamento.⁴⁹⁸

• Na presença de diferenças basais, as estimativas passam a depender da correlação entre as medidas pré e pós-intervenção, então a análise baseada na mudança não controla adequadamente os desbalanços iniciais.⁴⁹⁸

• A abordagem mais recomendada é a análise de covariância (ANCOVA) (62.1), que utiliza o desfecho pós-intervenção (\(Y_{ij}\)) como variável resposta e ajusta a comparação entre os grupos pelos valores basais (\(X_{ij}\)) de cada participante (\(i\)).^31,498

\[\begin{equation} \tag{62.1} Y_{ij} = \beta_0 + \beta_1 X_{ij} + \beta_2 Z_j + \epsilon_{ij} \end{equation}\]

• A ANCOVA aplicada ao desfecho pós-intervenção apresenta menor viés na estimação dos parâmetros, maior precisão das estimativas, melhor cobertura nominal dos intervalos de confiança e maior poder estatístico do que a análise baseada no escore de mudança ou outros métodos de comparação entre grupos.⁴⁹⁹

• Alternativamente, pode-se modelar o escore de mudança (\(\Delta = Y_{ij} - X_{ij}\)) como variável de desfecho, cujomodelo é equivalente a uma regressão linear do escore de mudança sobre o grupo de tratamento (62.2).^31,500

\[\begin{equation} \tag{62.2} (Y_{ij} - X_{ij}) = \beta_0 + \beta_1 Z_j + \epsilon_{ij} \end{equation}\]

• Embora a análise do escore de mudança seja simples de interpretar, ela tende a apresentar menor precisão e menor poder estatístico do que a ANCOVA quando existe correlação entre as medidas pré e pós-intervenção.^498,499

• A análise de variância (ANOVA) e os modelos lineares mistos (MLM) constituem alternativas para situações específicas. Em estudos com apenas uma medida pós-intervenção, a ANOVA costuma ser menos eficiente que a ANCOVA por não ajustar os valores basais.⁴⁹⁹

• Em estudos com múltiplas medições por participante, os modelos lineares mistos, incluindo efeitos aleatórios para o indivíduo e, quando pertinente, para o centro de pesquisa, permitem modelar a correlação intraindivíduo e lidar com dados ausentes sob o pressuposto de ausência ao acaso (MAR).⁵⁰¹

• Para desfechos contínuos longitudinais, os modelos lineares mistos para medidas repetidas (MMRM) dispensam imputação explícita dos dados ausentes e, sob o pressuposto de MAR, tendem a apresentar cobertura dos intervalos de confiança e controle do erro do tipo I satisfatórios.⁵⁰²

62.3 Comparação na linha de base

62.3.1 O que são dados na linha de base?

• Dados sociodemográficos, clínicos e funcionais são coletados na linha de base sobre cada participante no momento da aleatorização.⁵⁰³

• Os dados de linha de base são usados para caracterizar os pacientes incluídos no estudo e para mostrar que os grupos de tratamento estão bem equilibrados.⁵⁰³

• Dados da linha de base podem ser utilizados para a aleatorização de modo a balancear ou estratificar os grupos considerando alguns fatores-chave.⁵⁰³

• Dados da linha de base podem ser utilizados como ajuste de covariável para análise do resultado por grupo de tratamento.⁵⁰³

62.3.2 O que é comparação entre grupos na linha de base?

• A comparação refere-se ao teste de hipótese nula de não haver diferença (‘balanço’ ou ‘equilíbrio’) entre grupos de tratamento nas (co)variáveis na linha de base.⁵⁰⁴

• A interpretação isolada do P-valor da comparação entre grupos na linha de base não permite identificar as razões para eventuais diferenças.⁵⁰⁴

O pacote cobalt⁵⁰⁵ fornece a função bal.tab para gerar estatísticas de balanceamento de covariáveis em relação a uma variável de tratamento.

62.3.3 Quais são as razões para diferenças entre grupos de tratamento nas (co)variáveis na linha de base?

• Acaso.^233,504

• Viés.^233,504

• Tamanho da amostra.^233,504

• Má conduta científica.²³³

62.3.4 Para quê comparar grupos na linha de base?

• Os P-valores estão relacionados à aleatorização dos participantes em grupos.⁵⁰⁶

• A comparação de (co)variáveis na linha de base é usada para avaliar se aleatorização foi ‘bem sucedida’.⁵⁰⁶

62.3.5 Quais são as limitações da comparação entre grupos na linha de base?

• Em ensaios experimentais aleatorizados agregados, os P-valores possuem interpretação diferente de estudos aleatorizados individualmente.⁵⁰⁶

• Em ensaios experimentais com agrupamento e recrutamento após a aleatorização, os P-valores podem refletir o método de recrutamento, em vez da aleatorização, levando à comparação de amostras não aleatórias.⁵⁰⁶

62.3.6 Por que não se deve comparar grupos na linha de base?

• Se a aleatorização foi conduzida adequadamente, a hipótese nula de que ambos os grupos provêm da mesma população é, por definição, verdadeira.^507–509

• Espera-se que cerca de 5% das comparações apresentem significância estatística ao nível de 5%, apenas por acaso.^507–509

• Esses testes avaliam indiretamente a adequação da aleatorização. Eles não verificam se os grupos possuem características semelhantes.^507–509

• Testes de hipóteses não são uma forma válida de avaliar a similaridade entre grupos.^507–509

• Essa avaliação deve considerar a importância prognóstica das variáveis e a magnitude dos desequilíbrios observados.^507–509

• A interpretação equivocada dos P-valores nas comparações da linha de base é conhecida como falácia da Tabela 1.²³⁶

• Quando a aleatorização é bem-sucedida, a hipótese nula de ausência de diferenças entre os grupos na linha de base é verdadeira.⁵¹⁰

• Os testes de significância avaliam se as diferenças observadas podem ser atribuídas ao acaso.⁵¹¹

• Em um ensaio clínico aleatorizado, sabe-se pelo próprio delineamento que as diferenças na linha de base são decorrentes do acaso.⁵¹¹

62.3.7 Como lidar com potenciais diferenças entre grupos de tratamento nas (co)variáveis na linha de base?

• Na fase de projeto: identifique as variáveis prognósticas do desfecho de acordo com a literatura.⁵¹⁰

• Na fase de análise: inclua as variáveis prognósticas nos modelos para ajuste.⁵¹⁰

62.4 Comparação intragrupos

62.4.1 Por que não se deve comparar intragrupos (pré - pós)??

• Testar separadamente as mudanças em relação à linha de base (pré-pós) dentro de cada grupo aleatorizado não permite concluir se existe diferença entre os grupos.⁴⁹⁶

• Comparar os P-valores obtidos em cada grupo não é uma forma válida de inferir diferenças entre os tratamentos.⁴⁹⁶

62.5 Comparação entre grupos

62.5.1 O que é comparação entre grupos??

• A comparação se refere ao teste de hipótese nula de não haver diferença (‘alteração’ ou ‘mudança’) pós-tratamento entre grupos de tratamento.⁴⁹⁶

62.5.2 O que pode ser comparado entre grupos?

• Valores pós-tratamento; mudança entre linha de base e pós-tratamento; mudança percentual da linha de base.⁵¹²

62.5.3 Qual é a comparação entre grupos mais adequada?

• Análise de covariância (ANCOVA) que analisa o pós-tratamento com a linha de base como covariável é a opção que possui maior poder estatístico.⁵¹²

• Mudança entre linha de base e pós-tratamento tem poder adequado apenas quando a correlação entre linha de base e pós-tratamento é alta.⁵¹²

• Mudança percentual da linha de base é a opção menos eficiente em termos de poder estatístico.⁵¹²

62.6 Comparação de subgrupos

62.6.1 O que é comparação de subgrupos?

• Análises de subgrupos podem ser realizadas para avaliar se as diferenças no resultado do tratamento (ou a falta delas) dependem de algumas características na linha de base dos pacientes.⁵⁰³

62.6.2 Como realizar a comparação de subgrupos?

• Testes estatísticos de interação (que avaliam se um efeito de tratamento difere entre subgrupos) devem ser usados, e não apenas a inspeção dos P-valores do subgrupo.^503,513

• Somente se o teste de interação estatística apoiar um efeito de subgrupo as conclusões poderão ser influenciadas.^503,513

62.6.3 Como interpretar a comparação de subgrupos?

• As análises de subgrupos devem ser consideradas exploratórias. Raramente modificam as conclusões principais do estudo.^503,513

• Sua credibilidade é maior quando se restringem ao desfecho primário e a um número reduzido de subgrupos predefinidos.⁵⁰³

• Também devem ser fundamentadas em hipóteses biologicamente plausíveis.⁵⁰³ É importante verificar se o estudo possui poder estatístico suficiente para detectar efeitos realistas nos subgrupos.⁵⁰³

• Diferenças observadas em um subgrupo devem ser interpretadas com cautela quando o efeito global do tratamento não é estatisticamente significativo.⁵⁰³

62.7 Efeito de interação

62.7.1 Por que analisar o efeito de interação?

• O principal problema de pesquisa é se há uma diferença pré - pós maior em um grupo do que em outro(s).⁴⁹⁶

• A comparação de subgrupos por meio de testes de significância de hipótese nula separados é enganosa por não testar (comparar) diretamente os tamanhos dos efeitos dos tratamentos.⁵¹⁴

• Revisões recentes destacam que a interpretação de interações requer parcimônia (predefinição, plausibilidade biológica e controle do error-rate), e recomendam relatar estimativas e intervalos de confiança por subgrupo junto com o teste formal de interação.³³²

62.7.2 Quando usar o termo de interação?

• Análise de efeito de interação pode ser usada para testar se o efeito de um tratamento varia entre dois ou mais subgrupos de indivíduos, ou seja, se um efeito é modificado pelo(s) outros(s) efeito(s).³³³

• A interação entre duas (ou mais) variáveis pode ser utilizada para comparar efeitos do tratamento em subgrupos de ensaios experimentais.⁵¹⁵

• O poder estatístico para detectar efeitos de interação é limitado.⁵¹⁵

62.8 Ajuste de covariáveis

62.8.1 Quais variáveis devem ser utilizadas no ajuste de covariáveis?

• A escolha das características de linha de base pelas quais uma análise é ajustada deve ser determinada pelo conhecimento prévio de uma possível influência no resultado, em vez da evidência de desequilíbrio entre os grupos de tratamento no estudo.⁵¹⁰

62.8.2 Quais os benefícios do ajuste de covariáveis?

• Ajustar por covariáveis ajuda a estimar os efeitos do tratamento para o indivíduo, assim como aumenta a eficiência dos testes para hipótese nula e a validade externa do estudo.⁵¹⁶

• Incluir a variável de desfecho medida na linha de base como covariável — independentemente de a análise ser realizada com a medida pós-tratamento da mesma variável ou a diferença para a linha de base — pode aumentar o poder estatístico do estudo.⁵¹⁷

• Incluir outras variáveis medidas na linha de base, com potencial para serem desbalanceadas entre grupos após a aleatorização, diminui a chance de afetar as estimativas de efeito dos tratamentos.⁵¹⁷

62.8.3 Quais os riscos do ajuste de covariáveis?

• Incluir covariáveis que não são prognósticas do desfecho pode reduzir o poder estatístico do estudo.⁵¹⁷

• Incluir covariáveis com dados perdidos pode reduzir o tamanho amostral e consequentemente o poder estatístico do estudo (análise de casos completos) ou levar a desvios do plano de análise por exclusão de covariáveis prognósticas.⁵¹⁷

62.9 Imputação de dados perdidos

62.9.1 Como lidar com os dados perdidos em desfechos?

• Em dados longitudinais com poucas medidas repetidas e um número reduzido de variáveis, a imputação multivariada por equações encadeadas (multivariate imputation by chained equations, MICE) é uma abordagem adequada.^185,518

• Além de ser computacionalmente eficiente, a MICE produz estimativas acuradas e precisas dos parâmetros.^185,518

• Para dados perdidos em desfechos dicotômicos, a imputação por equações encadeadas (MICE)¹⁹¹ e a correspondência média preditiva (predictive mean matching, PMM)^192,193 apresentam desempenho semelhante.⁵¹⁹

62.9.2 Como lidar com os dados perdidos em covariáveis?

• A imputação de valores ausentes de uma covariável pela média do respectivo grupo produz estimativas não enviesadas do efeito do tratamento.⁵¹⁷

• Essa estratégia preserva o erro do tipo I e aumenta o poder estatístico em comparação com a análise de casos completos.⁵¹⁷

Os pacotes mice¹⁹¹ e miceadds¹⁹⁴ fornecem funções mice e mi.anova para imputação multivariada por equações encadeadas, respectivamente, para imputação de dados.

62.10 Diretrizes para redação

62.10.1 Quais são as diretrizes para redação de ensaios experimentais?

• Visite a rede Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research (EQUATOR Network) para encontrar diretrizes específicas.

• CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials.⁵²⁰

O pacote consort²⁵³ fornece a função consort_plot para elaboração do fluxograma de ensaios experimentais no formato padrão.

Citar como:
Ferreira, Arthur de Sá. Ciência com R: Perguntas e respostas para pesquisadores e analistas de dados. Rio de Janeiro: 1a edição,

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