Capítulo 53 Ensaios experimentais

53.1 Ensaio experimental aleatorizado

53.1.1 Quais são as características de ensaios experimentais aleatorizados?

• A característica essencial de um ensaio experimental aleatorizado é a comparação entre grupos.⁴¹⁴

• Quanto à unidade de alocação:⁴¹⁵

  • Individual

  • Agrupado

• Quanto ao número de braços:⁴¹⁵

  • Múltiplos

• Quanto ao número de centros:⁴¹⁵

  • Único

  • Múltiplos

• Quanto ao cegamento:⁴¹⁵

  • Aberto

  • Simples-cego

  • Duplo-cego

  • Triplo-cego

  • Quádruplo-cego

• Quanto à alocação:⁴¹⁵

  • Sem sorteio

  • Estratificada (centro apenas)

  • Estratificada

  • Minimizada

  • Estratificada e minimizada

53.1.2 Quais são as estratégias metodológicas para reduzir vieses?

• Grupo controle: comparar a intervenção a um cuidado usual ou controle ativo ajuda a isolar o efeito específico do tratamento, reduzindo vieses de confusão e maturação.^REF?

• Grupo placebo: prepara uma intervenção indistinguível da ativa para mitigar expectativas de participantes e profissionais, reduzindo viés de desempenho e detecção.^REF?

• Controle sham: em intervenções de procedimento (p.ex., cirúrgicas/fisioterapêuticas), um comparador que reproduz etapas não-específicas do procedimento controla efeitos placebo e da atenção.^REF?

• Cegamento: mascarar participantes, profissionais, avaliadores e/ou analistas diminui vieses de desempenho e detecção; deve-se explicitar quem foi cegado e como a manutenção do cegamento foi assegurada.^REF?

53.2 Modelos de análise de comparação

53.2.1 Que modelos podem ser utilizados para comparações?

• As abordagens compreendem a comparação da variável de desfecho medida entre os momentos antes e depois ou da sua mudança (pré - pós) entre os momentos.⁴¹⁶

• Se a média da variável é igual entre grupos no início do acompanhamento, ambas abordagens estimam o mesmo efeito. Caso contrário, o efeito será influenciado pela correlação entre as medidas antes e depois. A análise da mudança não controla para desbalanços no início do estudo.⁴¹⁶

• A abordagem mais recomendada é a análise de covariância (ANCOVA) (53.1), pois ajusta os valores pós-intervenção (\(Y_{ij}\)) aos valores pré-intervenção (\(X_{ij}\)) para cada participante (\(i\)) de cada grupo {\(Z_{ij}\)}, e portanto não é afetada pelas diferenças entre grupos no início do estudo.^10,416

\[\begin{equation} \tag{53.1} Y_{ij} = \beta_0 + \beta_1 X_{ij} + \beta_2 Z_j + \epsilon_{ij} \end{equation}\]

• A ANCOVA modelando seja a mudança (pré - pós: \(\Delta = X_{ij} - Y_{ij}\)) quando o desfecho no pós-tratamento parece ser o método mais efetivo considerando-se o viés de estimação dos parâmetros, a precisão das estimativas, a cobertura nominal (isto é, intervalo de confiança) e o poder do teste.⁴¹⁷

• Quando a ANCOVA (53.2) é utilizada com a mudança (pré - pós) com variável de desfecho (\(Y_{ij}\)), o coeficiente de regressão \(\beta_1\) é diminuído em 1 unidade.^10,418

\[\begin{equation} \tag{53.2} (X_{ij} - Y_{ij}) = \beta_0 + \beta_1 Z_j + \epsilon_{ij} \end{equation}\]

• Análise de variância (ANOVA) e modelos lineares mistos (MLM) são outras opções de métodos, embora apresentem maior variância, menor poder, e cobertura nominal comparados à ANCOVA.⁴¹⁷

• Em desenhos com múltiplas medições por participante, modelos lineares mistos (efeitos aleatórios para indivíduo e, se pertinente, para centro) permitem lidar com correlação intra-sujeito e dados ausentes sob MAR, oferecendo estimativas válidas do efeito de tratamento no tempo.⁴¹⁹

• Para dados longitudinais com desfechos contínuos, estratégias de modelo de efeitos mistos com medidas repetidas evitam a imputação explícita e, sob suposições de MAR, tendem a melhor cobertura e controle de erro tipo I do que abordagens tipo “última observação transportada”.⁴²⁰

53.3 Comparação na linha de base

53.3.1 O que são dados na linha de base?

• Dados sociodemográficos, clínicos e funcionais são coletados na linha de base sobre cada participante no momento da aleatorização.⁴²¹

• Os dados de linha de base são usados para caracterizar os pacientes incluídos no estudo e para mostrar que os grupos de tratamento estão bem equilibrados.⁴²¹

• Dados da linha de base podem ser utilizados para a aleatorização de modo a equilíbrar ou estratificar os grupos considerando alguns fatores-chave.⁴²¹

• Dados da linha de base podem ser utilizados como ajuste de covariável para análise do resultado por grupo de tratamento.⁴²¹

53.3.2 O que é comparação entre grupos na linha de base em ensaios experimentais aleatorizados?

• A comparação se refere ao teste de hipótese nula de não haver diferença (‘balanço’ ou ‘equilíbrio’) entre grupos de tratamento nas (co)variáveis na linha de base, geralmente apresentadas apenas de modo descritivo na ‘Tabela 1’.⁴²²

• A interpretação isolada do P-valor da comparação entre grupos na linha de base não permite identificar as razões para eventuais diferenças.⁴²²

53.3.3 Quais são as razões para diferenças entre grupos de tratamento nas (co)variáveis na linha de base?

• Acaso.^221,422

• Viés.^221,422

• Tamanho da amostra.^221,422

• Má conduta científica.²²¹

53.3.4 Para quê comparar grupos na linha de base em ensaios experimentais aleatorizados?

• Os P-valores estão relacionados à aleatorização dos participantes em grupos.⁴²³

• Em ensaios experimentais aleatorizados, a comparação de (co)variáveis na linha de base é usada para avaliar se aleatorização foi ‘bem sucedida’.⁴²³

53.3.5 Quais cenários permitem a comparação entre grupos na linha de base em ensaios experimentais aleatorizados?

• Em ensaios experimentais aleatorizados agregados, os P-valores possuem interpretação diferente de estudos aleatorizados individualmente.⁴²³

• Em ensaios experimentais com agrupamento, nos quais o recrutamento ocorreu após a aleatorização, os P-valores já não estão inteiramente relacionados ao processo de aleatorização, mas sim ao método de recrutamento, o que pode resultar na comparação de amostras não aleatórias.⁴²³

53.3.6 Por que não se deve comparar grupos na linha de base em ensaios experimentais aleatorizados?

• Se a randomização tiver sido conduzida de forma adequada, a hipótese nula de que ambos os grupos provêm da mesma população é, por definição, verdadeira; assim, seria esperado que cerca de 5% dessas comparações apresentassem significância estatística ao nível de 5%.^424–426

• Esses testes avaliam indiretamente a adequação do processo de randomização, e não se os dois grupos possuem características semelhantes.^424–426

• Testes de hipóteses não são uma forma válida de avaliar a similaridade. Essa avaliação deve basear-se na consideração do força prognóstica das variáveis e a magnitude do desequilíbrio.^424–426

• A interpretação errônea dos P-valores na comparação entre grupos, na linha de base, de um ensaio clínico aleatorizado constitui a ‘falácia da Tabela 1’.²²²

• Quando a aleatorização é bem-sucedida, a hipótese nula de diferença entre grupos na linha de base é verdadeira.⁴²⁷

• Testes de significância estatística na linha de base avaliam a probabilidade de que as diferenças observadas possam ter ocorrido por acaso; no entanto, já sabemos — pelo delineamento do experimento — que quaisquer diferenças são causadas pelo acaso.⁴²⁸

53.3.7 Quais estratégias podem ser adotadas para substituir a comparação entre grupos na linha de base em ensaios experimentais aleatorizados?

• Na fase de projeto: identifique as variáveis prognósticas do desfecho de acordo com a literatura.⁴²⁷

• Na fase de análise: inclua as variáveis prognósticas nos modelos para ajuste.⁴²⁷

53.4 Comparação intragrupos

53.4.1 Por que não se deve comparar intragrupos (pré - pós) em ensaios experimentais aleatorizados?

• Testar por mudanças a partir da linha de base separadamente em cada grupos aleatorizados não permite concluir sobre diferenças entre grupos; não se pode fazer inferências a partir da comparação de P-valores.⁴¹⁴

53.5 Comparação entre grupos

53.5.1 O que é comparação entre grupos em ensaios experimentais aleatorizados?

• A comparação se refere ao teste de hipótese nula de não haver diferença (‘alteração’ ou ‘mudança’) pós-tratamento entre grupos de tratamento.⁴¹⁴

53.5.2 O que pode ser comparado entre grupos?

• Valores pós-tratamento; mudança entre linha de base e pós-tratamento; mudança percentual da linha de base.⁴²⁹

53.5.3 Qual é a comparação entre grupos mais adequada em ensaios experimentais aleatorizados?

• Análise de covariância (ANCOVA) que analisa o pós-tratamento com a linha de base como covariável é a opção que possui maior poder estatístico.⁴²⁹

• Mudança entre linha de base e pós-tratamento tem poder adequado apenas quando a correlação entre linha de base e pós-tratamento é alta.⁴²⁹

• Mudança percentual da linha de base é a opção menos eficiente em termos de poder estatístico.⁴²⁹

53.6 Comparação de subgrupos

53.6.1 O que é comparação de subgrupos em ensaios experimentais aleatorizados?

• Análises de subgrupos podem ser realizadas para avaliar se as diferenças no resultado do tratamento (ou a falta delas) dependem de algumas características na linha de base dos pacientes.⁴²¹

53.6.2 Como realizar a comparação de subgrupos em ensaios experimentais aleatorizados?

• Testes estatísticos de interação (que avaliam se um efeito de tratamento difere entre subgrupos) devem ser usados, e não apenas a inspeção dos P-valores do subgrupo. Somente se o teste de interação estatística apoiar um efeito de subgrupo as conclusões poderão ser influenciadas.^421,430

53.6.3 Como interpretar a comparação de subgrupos em ensaios experimentais aleatorizados?

• Análises de subgrupos devem ser consideradas de natureza exploratória e raramente elas afetam as conclusões obtidas a partir do estudo.^421,430

• A credibilidade das análises de subgrupos é melhor se restrita ao desfecho primário e a alguns subgrupos predefinidos e baseadas em hipóteses biologicamente plausíveis.⁴²¹

• Deve-se verificar se o estudo possui poder estatístico suficiente para detectar tamanhos de efeitos realistas em subgrupos e interpretar com cautela uma diferença de tratamento em um subgrupo quando a comparação global do tratamento não é significativa.⁴²¹

53.7 Efeito de interação

53.7.1 Por que analisar o efeito de interação?

• Em ensaios experimentais aleatorizados, o principal problema de pesquisa é se há uma diferença pré - pós maior em um grupo do que em outro(s).⁴¹⁴

• A comparação de subgrupos por meio de testes de significância de hipótese nula separados é enganosa por não testar (comparar) diretamente os tamanhos dos efeitos dos tratamentos.⁴³¹

• Revisões recentes destacam que a interpretação de interações requer parcimônia (predefinição, plausibilidade biológica e controle do error-rate), e recomendam relatar estimativas e intervalos de confiança por subgrupo junto com o teste formal de interação.³³⁰

53.7.2 Quando usar o termo de interação?

• Análise de efeito de interação pode ser usada para testar se o efeito de um tratamento varia entre dois ou mais subgrupos de indivíduos, ou seja, se um efeito é modificado pelo(s) outros(s) efeito(s).³³¹

• A interação entre duas (ou mais) variáveis pode ser utilizada para comparar efeitos do tratamento em subgrupos de ensaios experimentais.⁴³²

• O poder estatístico para detectar efeitos de interação é limitado.⁴³²

53.8 Ajuste de covariáveis

53.8.1 Quais variáveis devem ser utilizadas no ajuste de covariáveis?

• A escolha das características de linha de base pelas quais uma análise é ajustada deve ser determinada pelo conhecimento prévio de uma possível influência no resultado, em vez da evidência de desequilíbrio entre os grupos de tratamento no estudo.⁴²⁷

53.8.2 Quais os benefícios do ajuste de covariáveis?

• Ajustar por covariáveis ajuda a estimar os efeitos do tratamento para o indivíduo, assim como aumenta a eficiência dos testes para hipótese nula e a validade externa do estudo.⁴³³

• Incluir a variável de desfecho medida na linha de base como covariável — independentemente de a análise ser realizada com a medida pós-tratamento da mesma variável ou a diferença para a linha de base — pode aumentar o poder estatístico do estudo.⁴³⁴

• Incluir outras variáveis medidas na linha de base, com potencial para serem desbalanceadas entre grupos após a aleatorização, diminui a chance de afetar as estimativas de efeito dos tratamentos.⁴³⁴

53.8.3 Quais os riscos do ajuste de covariáveis?

• Incluir covariáveis que não são prognósticas do desfecho pode reduzir o poder estatístico do estudo.⁴³⁴

• Incluir covariáveis com dados perdidos pode reduzir o tamanho amostral e consequentemente o poder estatístico do estudo (análise de casos completos) ou levar a desvios do plano de análise por exclusão de covariáveis prognósticas.⁴³⁴

53.9 Imputação de dados perdidos

53.9.1 Como lidar com os dados perdidos em desfechos?

• Em dados longitudinais com um pequeno número de ‘ondas’ (medidas repetidas) e poucas variáveis, para análise com modelos de regressão univariados, a imputação paramétrica via especificação condicional completa - também conhecido como imputação multivariada por equações encadeadas (multivariate imputation by chained equations, MICE) — é eficiente do ponto de vista computacional e possui acurácia e precisão para estimação de parâmetros.^156,435

• Para dados perdidos em desfechos dicotômicos, o desempenho dos métodos de imputação multivariada por equações encadeadas (multivariate imputation by chained equations, MICE)¹⁶³ e por correspondência média preditiva (predictive mean matching, PMM)^164,165 é similar.¹⁶²

53.9.2 Como lidar com os dados perdidos em covariáveis?

• Imputação de dados perdidos de uma covariável pela média dos dados do respectivo grupo permite estimativas não enviesadas dos efeitos do tratamento, preserva o erro tipo I e aumenta o poder estatístico comparado à análise de dados completos.⁴³⁴

• Para desfechos ausentes, recomenda-se evitar transportar a última observação e, quando aplicável, preferir modelos lineares mistos ou imputação múltipla consistentes com o estimando de interesse.⁴²⁰

Os pacotes mice¹⁶³ e miceadds¹⁶⁶ fornecem funções mice e mi.anova para imputação multivariada por equações encadeadas, respectivamente, para imputação de dados.

53.10 Diretrizes para redação

53.10.1 Quais são as diretrizes para redação de ensaios experimentais?

• Visite a rede Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research (EQUATOR Network) para encontrar diretrizes específicas.

• CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials:⁴³⁶ https://www.equator-network.org/reporting-guidelines/consort/

O pacote consort⁴³⁷ fornece a função consort_plot para elaboração do fluxograma de ensaios experimentais no formato padrão.

Citar como:
Ferreira, Arthur de Sá. Ciência com R: Perguntas e respostas para pesquisadores e analistas de dados. Rio de Janeiro: 1a edição,

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